10.24873/j.rpemd.2021.03.827

Caso Cl�nico

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Linfoma folicular no palato duro posterior: Caso cl�nico

Follicular lymphoma in the posterior hard palate: A case report

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Pedro Dias Ferraz^a*, Daniela Pereira Coelho^a, Beatriz Dominguez^a, Olimpia Delgado^a, Jos� Pedro Figueiredo^a

^aServi�o de Estomatologia, Centro Hospitalar e Universit�rio de Coimbra, Coimbra, Portugal

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^*Correspond�ncia para:

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Historial do artigo:

Recebido a 28 de setembro de 2020

Aceite a 28 de fevereiro de 2021

On-linea 30 de marco de 2021

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Resumo

O linfoma folicular e uma neoplasia linfoproliferativa maligna de comportamento indolente associada a celulas B do foliculo central. Apesar de ser o segundo subtipo mais comum de Linfoma Nao-Hodgkin, a sua manifestacao na cavidade oral e raramente descrita.

O linfoma folicular oral apresenta pouca informacao clinica, epidemiologica e patol�gica documentada. E descrito um caso de um linfoma folicular diagnosticado a partir do palato duro numa doente de 59 anos. A doente foi transferida para o Servico de Hematologia, tendo sido submetida ao plano de tratamento que incluiu quimioterapia. Pretende-se demonstrar quao importante e a realizacao de uma historia clinica cuidada, o dominio da patologia oral, o estudo multidisciplinar pelas diferentes especialidades medicas, bem como o prognostico desta patologia.

Palavras-chave: Extranodal,Linfoma folicular, Linfoma N�o-Hodgkin, Palato duro

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Abstract

Follicular lymphoma is a malignant lymphoproliferative neoplasm with indolent behavior associated with follicular center B cells. Although it is the second most common subtype of non-Hodgkin�s lymphoma, its manifestation in the oral cavity is rarely described. There is little documented clinical, epidemiological, and pathological information on oral follicular lymphoma. A case of follicular lymphoma diagnosed from the hard palate in a 59-year-old patient is described. The patient was transferred to the Hematology Service and underwent a treatment plan that included chemotherapy. This case report is intended to demonstrate the importance of a careful clinical history, mastery of oral pathology, multidisciplinary study by different medical specialties, and prognosis of this pathology.

Extranodal, Follicular lymphoma, Non-Hodgkin lymphoma, Hard palate<

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Introdu��o

Os linfomas s�o um grupo heterog�neo de neoplasias malignas caracterizado pela prolifera��o de linf�citos clonais nos g�nglios linf�ticos e outros �rg�os linf�ides (ba�o, f�gado), podendo tamb�m infiltrar a medula �ssea e outros �rg�os n�o linfoides.

Os linfomas n�o‑hodgkin (LNH), s�o os linfomas mais frequentes, correspondendo a cerca de 4‑5% de todos os tumores malignos. Os LNH compreendem um grupo de neoplasias malignas de c�lulas B, T ou NK em v�rios est�dios de diferencia��o, 90% destes de c�lula madura. Uma significante propor��o de doentes com LNH (20‑30%), t�m envolvimento extra‑ganglionar.

¹ A regi�o de cabe�a e pesco�o � o segundo local mais comum de manifesta��o extra‑ganglionar, sendo mais comum o seu aparecimento no anel de Waldeyer.

² A cavidade oral � uma localiza��o incomum LNH com uma incid�ncia de 0,1 � 5 %.

^1,

³

O linfoma folicular (LF) � o segundo subtipo mais comum de LNH, representando cerca de 20% de todos os linfomas.

⁴ O LF afeta predominantemente a popula��o adulta, apresentando maior incid�ncia entre a sexta d�cada de vida, com ligeiro predom�nio no g�nero feminino.

⁵

O LF � uma neoplasia derivada das c�lulas B do fol�culo central (tipicamente centr�citos e centroblastos) e que apresenta habitualmente um padr�o folicular, dando uma apar�ncia nodular macrosc�pica e microscopicamente.

⁵

Relativamente � imunohistoqu�mica as c�lulas tumorais expressam antig�nios associados �s c�lulas B (CD19, CD20, CD22, CD79a) e s�o usualmente positivos para BCL2, BCL6 e CD10 e negativos para CD5 e CD43.

⁶

Pode ser classificado quanto ao grau consoante o n�mero de centroblastos por campo de alta pot�ncia: grau 1 (≤5), grau 2 (6‑15) e grau 3 (>15). LF de grau 1‑ 2 s�o tipicamente linfomas de baixo grau de prolifera��o, enquanto grau 3 podem manifestar‑se com maior agressividade.

⁷

O LF est� tipicamente associado � transloca��o cromoss�mica t(14;18)(q32;q21), entre o gene IGH e BCL2. Esta transloca��o resulta na sobre‑express�o da prote�na anti‑ap�ptica intracelular BCL‑2 que permite que as c�lulas B neopl�sicas inibam o processo ap�ptico programado, apresentando desta forma, sobrevida prolongada.

⁸ A transloca��o t(14;18) (q32;q21) � identificada em at� 85‑90% dos LF grau 1‑2.

⁹

Relativamente ao curso cl�nico, o LF corresponde ao mais comum linfoma indolente. Os linfomas indolentes geralmente s�o incur�veis com as abordagens terap�uticas standard e s�o caracterizados por um curso cr�nico com repetidas recidivas; no entanto, muitos doentes sobrevivem largos anos com doen�a est�vel, na aus�ncia de tratamento espec�fico.

O linfoma folicular envolve predominantemente os g�nglios linf�ticos, assim como ba�o, medula �ssea, sangue perif�rico e menos comumente o anel Waldeyer. Qualquer grupo de g�nglios linf�ticos pode estar envolvido e a maioria dos doentes apresentam adenopatias perif�ricas. Apresenta��es puramente extra‑ganglionares s�o extremamente raras.

O linfoma folicular oral (LFO) apresenta pouca informa��o cl�nica, epidemiol�gica e patol�gica documentada.

¹⁰

Os linfomas com envolvimento extra‑ganglionar que se manifestam na cavidade oral compreendem menos de 5% de todas as neoplasias que afetam a cavidade oral, sendo que a grande maioria surge predominantemente no palato duro, seguido da l�ngua.

⁽¹¹⁾) A maioria dos linfomas relatados na literatura (68%) que se manifestam na cavidade oral correspondem a linfoma B difuso de grandes c�lulas (LBDGC).

¹²

Caso cl�nico

� descrito um caso cl�nico de uma doente de 59 anos, g�nero feminino, sem antecedentes pessoais relevantes, referenciada para a consulta externa do Servi�o de Estomatologia do Hospital Geral dos Cov�es/ Centro Hospitalar Universit�rio de Coimbra (CHUC), com queixas de edema na regi�o do palato com cerca de dois meses de evolu��o. A doente referiu que a les�o se apresentava indolor, de crescimento gradual. Sem outra sintomatologia associada, nomeadamente sintomas constitucionais.

O exame f�sico revelou um abaulamento assim�trico do hemi‑palato duro esquerdo revelando uma les�o dura, edemaciada e restrita � regi�o edemaciada (Figuras 1 e 2).

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A ortopantomografia n�o revelou qualquer envolvimento dos tecidos �sseos (Figura 3).

As hip�teses colocadas para diagn�stico diferencial desta les�o apresentadas foram tumores de c�lulas salivares (adenoma pleom�rfico, carcinoma muco‑epidermoide e adenocarcinoma polim�rfico de baixo grau), abcesso de origem dent�ria/end�ntica ou de origem periodontal, e neoplasia linfoproliferativa. Deste modo, procedeu‑se � bi�psia incisional que revelou, a n�vel submucoso, a exist�ncia de gl�ndulas mucosas rodeadas por denso infiltrado de c�lulas linfoides com vago padr�o nodular, assim como espessamento hialino acentuado periductal (Figura 4). Os linf�citos apresentavam tamanho pequeno a interm�dio com n�cleos hipercrom�ticos e irregulares, sem les�es linfoepiteliais. A an�lise imunohistoqu�mica, revelou express�o de CD20 generalizada com CD10 positivo em �reas nodulares, assim como BCL‑2 e BCL‑6 (Figuras 5, 6 e 7). Estas altera��es eram compat�veis com linfoma B folicular, com envolvimento de gl�ndulas salivares minor.

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Dado o diagn�stico em causa, procedeu‑se ao pedido de colabora��o do Servi�o de Hematologia do CHUC que deu seguimento ao estudo, estadiamento e tratamento da patologia.

Do estudo anal�tico realizado, n�o apresentava altera��es, nomeadamente linfocitose ou citopenias ou aumento da LDH. A imunofenotipagem do aspirado medular que revelou a presen�a de 1,1% de linf�citos com fen�tipo sugestivo de LF. N�o foi poss�vel confirmar a t(14;18) por FISH, uma vez que as c�lulas eram escassas. A bi�psia �ssea demonstrou envolvimento nodular paratrabecular por linfoma n�o‑Hodgkin B, cujo padr�o folicular sugeria LF.

Foi efetuado o estudo por tomografia computorizada (TC) cervical, tor�cica e abd�mino‑p�lvico (Figura 8), que identificou adenopatias nas cadeias linf�ticas supra e infradiafragm�ticas n�vel as maiores ao longo dos compartimentos mediast�nicos, a maior com 36‑300mm; cadeias lombo‑a�rticas (35x20 mm) e regi�es il�acas (49x29 mm).

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A doente iniciou tratamento com imuno‑quimioterapia segundo o protocolo R‑CHOP

(rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona), durante 6 ciclos. No fim do 3.� R‑CHOP foi poss�vel observar a total regress�o da les�o do palato (Figuras 9 e 10). A doente completa os 6 ciclos de quimioterapia com resposta completa e prossegue tratamento com rituximab de manuten��o a cada 2 meses, durante 2 anos.

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Discuss�o e conclus�es

A afe��o do palato no linfoma folicular � rara.

¹³ O LF � observado em 6% dos casos,

¹⁴ e a transforma��o deste para um subtipo histologicamente agressivo (alto grau), como linfoma difuso de grandes c�lulas B ocorre em 20‑30% dos casos.

¹⁰

Muitos doentes s�o assintom�ticos ao diagn�stico. As manifesta��es cl�nicas podem mesmo n�o existir, podendo na maioria das vezes manifestar‑se apenas por fadiga ou astenia prolongada. Noutros casos, poder� incluir febre, sudorese nocturna ou perda ponderal. Devido ao seu comportamento cl�nico indolente, a maioria dos doentes com LF apresenta doen�a disseminada no momento do diagn�stico inicial. Este tipo de linfoma geralmente � diagnosticado por bi�psia excisional de um g�nglio linf�tico. Bi�psias de core tamb�m poder�o ser usadas quando n�o h� g�nglios acess�veis. Bi�psias por pun��o aspirativa de agulha fina n�o s�o adequadas. Mais raramente o diagn�stico � feito por bi�psia de massa extra‑ganglionar, como foi o caso desta doente.

Neste caso, o diagn�stico diferencial incluiu tumores de c�lulas salivares (adenoma pleom�rfico, carcinoma muco‑epidermoide e adenocarcinoma polim�rfico de baixo grau) assim como abcesso periodontal e o linfoma n�o‑Hodgkin.

¹⁵ O adenoma pleom�rfico, � a neoplasia mais comum das gl�ndulas salivares major e minor. O palato � local mais comum quando ocorre nas gl�ndulas salivares minor. O carcinoma muco‑epidermoide � o tumor salivar maligno mais comum. Depois da gl�ndula par�tida, o palato � o local mais comum de manifesta��o deste tumor. Por ser o tumor maligno que atinge exclusivamente as gl�ndulas salivares minor, especialmente no palato duro, o adenocarcinoma polim�rfico de baixo grau tamb�m era um dos diagn�sticos poss�veis.16 Condi��es benignas como abcessos de origem dent�ria ou origem periodontal s�o hip�teses que tamb�m devem ser tidas em conta.

¹⁷ Todas estas patologias t�m capacidade de se manifestar por edema do palato apresentando um crescimento lento e assintom�tico, pelo que fizeram parte das hip�teses para o diagn�stico da les�o.

No que respeita ao estadiamento, a tomografia computadorizada (TC) é o exame de elei��o no LF. O exame por TC deve incluir a regi�o cervical, t�rax, abd�men e p�lvis. PET‑CT poder� ser recomendada em caso de suspeita de transforma��o para linfoma agressivo ou para confirmar doen�a localizada.

O estadiamento dever� ser complementado com biopsia �ssea para verificar se h� infiltra��o medular.

¹⁸

Os doentes com LF s�o estadiados segundo a Classifica��o de Ann‑Arbor, de I a IV, consoante o grau de extens�o da doen�a: localizada � est�dios I‑II; disseminada � est�dios III‑IV. Esta doente encontrava‑se num est�dio IV de Ann Arbor.<

¹⁸

O tratamento ir� depender do estadiamento da doen�a, do estado geral do doente e sinais de alta carga tumoral (crit�rios GELF (Groupe d�Etude des Lymphomes Folliculaires)). Na doen�a localizada a radioterapia (24 Gy) poder� ser potencialmente curativa. Rituximab em monoterapia poder� ser usado para evitar toxicidade da radioterapia. Em casos seleccionados vigil�ncia ou quimioterapia poder�o estar indicados. J� na doen�a disseminada n�o existe tratamento curativo. S� dever� ser iniciado tratamento se estiverem presentes sinais de alta carga tumoral: massas bulky (>7 cm) ou 3 regi�es ganglionares com >3 cm; esplenomegalia sintom�tica; compress�o de �rg�o pelo tumor, derrame pleural ou peritoneal; eleva��o de LDH ou beta2‑microglobulina; sintomas B (perda ponderal >10%, febre ou hipersudorese noturna). Na doen�a disseminada, o tratamento recomendado � a imuno‑quimioterapia, sendo as combina��es com rituximab com CHOP ou Bendamustina as que alcan�am maior sobreviv�ncia livre de progress�o. Esquemas menos intensivos poder�o ser usados em doentes mais fr�geis. A manuten��o com Rituximab a cada 2 meses durante 2 anos aumenta a sobreviv�ncia livre de progress�o e est� recomendada ap�s tratamento com imuno‑quimioterapia.

¹⁸

O progn�stico do LF encontra‑se muito relacionado com a extens�o da doen�a no momento do diagn�stico, tendo sido desenvolvida uma escala de progn�stico espec�fica � FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index). Os 5 preditores de independentes de pior progn�stico s�o: idade >60 anos, hemoglobina <12 g/dL, elevada LDH, doen�a disseminada e >4 cadeias ganglionares envolvidas. A presen�a de 0‑1, 2, 3‑5 destes fatores, respetivamente define baixo‑risco, risco‑interm�dio e alto risco. A sobreviv�ncia global estimada ao 10 anos varia de 70% nos doentes de baixo risco para 35% nos doentes de alto risco (FLIPI). A doente do caso descrito apresentava um FLIPI2, que apresenta uma sobrevida estimada aos 10 anos de 50%.

Com os tratamentos atuais, a sobrevida mediana dos doentes com LF � superior a 12 anos. No entanto 25 a 35% dos doentes com LF ocorre transforma��o para LBDGC, linfoma agressivo e de progn�stico sombrio. Mais raramente poder� haver transforma��o noutro tipo de linfoma agressivo como: Linfoma de Burkitt, Linfoma de Hodgkin ou Linfoma linfobl�stico B.

¹⁹

Em suma, os tumores N�o‑Hodgkin, apesar de raros na cavidade oral, devem ser sempre considerados no diagn�stico diferencial quando se suspeita de doen�as malignas intra‑orais.

Pela sua raridade, todos os relatos de caso s�o importantes para cimentar o conhecimento existente. A identifica��o precoce e o encaminhamento imediato para o especialista diferenciado resultariam no manejo oportuno, e determinantes de um melhor progn�stico do doente.

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Responsabilidades �ticas

Prote��o de pessoas e animais. Os autores declaram que para esta investiga��o n�o se realizaram experi�ncias em seres humanos e/ou animais.

Confidencialidade dos dados. Os autores declaram ter seguido os protocolos do seu centro de trabalho acerca do acesso aos dados de pacientes e sua publica��o.

Direito � privacidade e consentimento escrito. Os autores declaram ter recebido consentimento escrito dos pacientes e/ou sujeitos mencionados no artigo. O autor para correspond�ncia est� na posse deste documento.

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Conflito de interesses. Os autores declaram n�o haver conflito de interesses.

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Refer�ncias

¹. Varun BR, Varghese NO, Sivakumar TT, Joseph AP. Extranodal non‑Hodgkin�s lymphoma of the oral cavity: A case report. Iran J Med Sci. 2017;42:407-11.

². Scherfler S, Freier K, Seeberger R, Bacon C, Hoffmann J, Thiele OC. Cranio‑ maxillofacial non‑Hodgkin�s lymphoma: Clinical and histological presentation. J Craniomaxillofac Surg. 2012;40:e211-3.

³. Seehra J, Sherriff M, Winchester L. Craniofacial characteristics of successful responders to mandibular advancement splint therapy: A pilot study. Br J Oral Maxillofac Surg. 2014;52:314-6.

⁴. Mamessier E, Broussais‑Guillaumot F, Chetaille B, Bouabdallah R, Xerri L, Jaffe ES, et al. Nature and importance of follicular lymphoma precursors. Haematologia. 2014;99:802‑10.

⁵. Jaffe ES. Follicular lymphomas : a tapestry of common and contrasting threads. Haematologica. 2013;98:1163-5.

⁶. Boyd SD, Natkunam Y, Allen JR, Warnke RA. Selective Immunophenotyping for Diagnosis of B‑cell Neoplasms: Immunohistochemistry and Flow Cytometry Strategies and Results. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2013;21:116-31.

⁷. Martinez AE, Lin L, Dunphy CH, Follicular C. Grading of Follicular Lymphoma Comparison of Routine Histology With Immunohistochemistry. Arch Pathol Lab Med. 2007;131:1084‑8.

⁸. Kridel R, Sehn LH, Gascoyne RD. Review series Pathogenesis of follicular lymphoma. J Clin Invest. 2012;122:3424‑31.

⁹. Ott G, Rosenwald A. Molecular pathogenesis of follicular lymphoma. Haematologic. 2008;93;1773‑6.

¹⁰. Argyris PP, Dolan M, Piperi E, Tosios KI, Pambuccian SE, Koutlas IG. Oral follicular lymphomas. A short report of 8 cases with assessment of the IGH/BCL2 gene fusion with fluorescence in situ hybridization. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2013;116:343-7.

¹¹. Epstein JB, Epstein JD, Le ND, Gorsky M. Characteristics of oral and paraoral malignant lymphoma: A population‑based review of 361 cases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2001;92:519-25.

¹². Bhattacharyya I, Chehal HK, Cohen DM, Al‑Quran SZ. Primary Diffuse Large B‑ Cell Lymphoma of the Oral Cavity : Germinal Center Classification. Head Neck Pathol. 2010;4:181-91.

¹³. Milgrom SA, Yahalom J. Indolent non‑Hodgkin lymphoma primarily involving the hard palate: Outcome following radiotherapy. Leuk Lymphoma. 2013;54:1208-11.

¹⁴. Solomides CC, Miller AS, Christman RA, Talwar J, Simpkins H. Lymphomas of the oral cavity: Histology, immunologic type, and incidence of Epstein‑Barr virus infection. Hum Pathol. 2002;33:153-7.

¹⁵. Leduc J, Dao TV, Kauzman A, Mainville GN. A swelling of the lateral portion of the hard palate. J Am Dent Assoc. 2017;148:44-8.

¹⁶. Elhakim MT, Breinholt H, Godballe C, Andersen LJ, Primdahl H, Kristensen CA, et al. Polymorphous low‑grade adenocarcinoma: A Danish national study. Oral Oncol. 2016;55:6-10.

¹⁷. Jayakrishnan R, Thomas G, Kumar A, Nair RA, Mathews S. Non‑Hodgkin�s lymphoma of the hard palate. J Indian Med Assoc. 2011;109:755-6.

¹⁸. Dreyling M, Ghielmini M, Rule S, Salles G, Vitolo U, Ladetto M, et al. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma : ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow‑up. Ann Oncol. 2016;27(suppl 5):v83-90.

¹⁹. Sakhdari A, Medeiros LJ. Update on Lymphoma classification: The 2016 revised World Health Organization Classification of Hematopoietic and Lymphoid Neoplasms. Adv Cell Gene Ther. 2019;2:e57.

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^* Autor correspondente.

Pedro Dias Ferraz

Correio eletronico: pedro.ferraz1992@gmail.com