Revisão

 

Associação entre líquen plano e o vírus da hepatite C: Um estudo de metanálise

Lichen planusandhepatitis C virus association: A meta-analysisstudy

 

Moises Rodrigues Rocha^a, Liliane Lins^b,*, Ana Carolina Cattony^a

^a Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, Brasil

^b Faculdade de Medicina da Bahia, Universidade Federal da Bahia, Salvador, Brasil

 

^*Correspondence to:

 

http://doi.org/10.24873/j.rpemd.2018.06.220

 

Resumo

Objetivo: Desenvolver uma revisão sistemática da literatura com metanálisepara avaliar a associação de infeçãopelo vírus da hepatite C (HCV) em pacientes com Líquen Plano (LP).

Métodos: Foi realizada uma pesquiza nas bases de dados MEDLINE, LILACS, Cochranee ISI Web ofKnowledge, utilizando os descritores "HepatitisC" e "LichenPlanus". Foram seleccionados os resumos de estudos de caso controle abordando a infeção de HCV em pacientes com LP. Foram analisados os estudos que confirmavam a sorologia anti-HCVcom testes confirmatórios (PCR e RIBA). Foi realizada a análise do OddsRatio (OR), DerSimonian-Laird, utilizando-se o programa BioEstat5.3.

Resultados: 15 estudos foram incluídos, cuja metanáliseevidenciou que, em pacientes com LP, a existência de HCV é aproximadamente 3,54 vezes maior que em não portadores de LP (OR 3,54; CI 95%: 2,31 a 5,44; p<0,0001).

Conclusão: A presente revisão com metanálisedemonstrou associação entre as duas patologias.

Palavras-chave: Associação, Hepatite C, Líquen plano, Metanálise

 

Abstract

Objective: To develop an integrative review of the literature with meta-analysis to evaluate the association between hepatitis C virus (HCV) infection and patients with lichen planus(LP).

Methods: We searched the MEDLINE, LILACS, Cochrane and ISI Web of Knowledge databases, using the keywords "Hepatitis C" and "Lichen Planus." We selected the abstracts of case-control studies addressing HCV infection in patients with LP. We included studies that confirmed the anti-HCV serology by confirmatory tests (PCR and RIBA). We performed an odds ratio (OR) analysis based on the DerSimonian-Laird method, using the BioEstat5.3 software.

Results: 15 studies were included, whose meta-analysis showed that the incidence of HCV in patients with LP was approximately 3.54 times higher than in patients without LP (OR 3.54; 95% CI: 2.31-5.44 p<0.0001).

Conclusion: The present review with meta-analysis showed an association between the two pathologies.

Keywords: Association, Hepatitis C, Lichen planus, Meta-analysis

 

Introdução

A partir da identificação do Vírus da Hepatite C (HCV) no ano de 1989, estudos foram feitos com o objetivode buscar uma relação entre a infeção por este vírus e as manifestações extra‑hepáticas, dentre elas, o Líquen Plano (LP).^{1- 2} Algumas manifestações, a exemplo da glomerulonefrite membranoproliferativa, púrpura cutânea tarda e da crioglobulinemiajá foram bem estabelecidas, ⁴ entretanto, outras relações como a associação entre o LP, ainda necessitam de mais estudos.

O líquen plano é uma doença mucocutâneainflamatória crónica, mediada principalmente por células T CD4+, de causa desconhecida e caracterizada, na maioria dos casos (60‑70%), por erupções papulosas ou placas de aparência reticulada.⁵ O LP se apresenta através de lesões autolimitadas (cutâneas) e orais, que são crónicas, de cura espontânea rara e dividas em seis formas: erosiva, reticular, atrófica, bolhosa, papular e em placa.⁶ O diagnóstico do LP é clínico e histopatológico, observado pela liquefaçãoda camada basal do epitélio, associado ao infiltrado inflamatório na junção do epitélio com a lâmina própria.⁵

É estimado que a Hepatite C afetacerca de 130 a 150 milhões de pessoas em todo o mundo, variando a incidência e prevalência entre os continentes.⁷ A forma de transmissão do HCV pode ocorrer por via vertical, parenterale sexual, em pouca frequência.⁸ A Hepatite C é uma inflamação no fígado provocada por um vírus RNA, da família flaviviridae, que quando crónica, pode conduzir a insuficiência hepática, cirrose e cancro. Associada a estas manifestações, a infeçãopelo HCV pode cursar com manifestações extra‑hepáticas de carácter autoimune, devido a formação de imunocomplexos,⁹ além de ter importante fatoroncogénicodos hepatocarcinomas.⁸

Alguns estudos avaliaram a prevalência do Vírus da Hepatite C em pacientes com Líquen Plano e vice‑versa, entretanto, os resultados são controversos em vários locais do mundo.¹⁰

A frequência de anticorpos anti‑HCV em pacientes com LP cutâneo e oral variam na literatura de 4% a 65%, a exemplo.¹¹

Os relatos indicam que o HCV está mais relacionado a manifestações mucosas que as lesões cutâneas.

Existe uma distribuição heterogénea dos genótipos do HCV no mundo, o que foi um fator influenciador nas manifestações clinicas da hepatite C e no desenvolvimento do LP, entretanto esta relação ainda não está bem estabelecida.¹² Além disso, tem sido descrito na literatura a associação do tratamento da hepatite C com interferone o surgimento ou agravamento das lesões do LP.^13‑15 Porém, não é possível a afirmação se o VCH, o tratamento para hepatite C ou os dois estão diretamenterelacionados com o LP.

Na maioria dos casos, tanto a fase aguda quanto a fase crónica da infeção pelo HCV são assintomáticas ou oligossintomaticas, fazendo com que o paciente só tenha o diagnosticona fase tardia da doença, quando as complicações já estão presentes. Assim, reconhecer manifestações extra‑hepáticas como o Líquen Plano pode tornar uma ferramenta fundamental para o diagnóstico e tratamento previamente ao surgimento das complicações tardias. Além disso, se o estudo evidenciar relações entre as patologias, o tratamento do LP em pacientes portadores de HCV pode ser sistematizado e melhorado, afim dereduzir a morbidadedestes pacientes.

Com o estabelecimento da hipótese da associação entre o LP e a infeçãodo indivíduo pelo HCV, muitos estudos têm sido publicados e os resultados se mostram controversos. Alguns trabalhos demonstram a associação entre as duas patologias e outros não corroboram com esta associação. A inclusão em revisões sistemáticas de estudos que não fizeram confirmação da sorologia para o HCV por meio de metodosdiagnósticos como RIBA (RecombinantImmunoblotAssay) ou PCR (PolymeraseChainReaction) contribuem para viesesnos estudos que utilizam a referida metodologia. A partir desta lacuna na literatura, este estudo tem como objetivo avaliar se existe a associacaoentre a infecaopelo Virusda Hepatite C e o LiquenPlano por meio de uma revisao sistematicaque incluem estudos de caso‑controle com diagnostico de LP e HCV.

Métodos

Foi realizado uma busca nas bases de dados MEDLINE (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/clinical), LILACS (http://lilacs.bvsalud.org) e Cochrane(http://www.thecochranelibrary.com), utilizando‑se os seguintes descritores “HepatitisC” and “LichenPlanus” no período de Abril a Maio de 2016.

Foram selecionados estudos de caso‑controle que buscaram evidenciasde associação entre as duas patologias. Os autores também avaliaram as referencias bibliográficas dos estudos incluídos e resumos de conferencias na base de dados ISI Web ofKnowledge(www.isiknowledge.com).

Foram incluídas pesquisas de caso‑controle sem restrição de tempo e idioma que pesquisaram a infeçãopelo HCV em portadores de líquen plano (LP) e em grupos que no diagnosticode LP foi realizada analise histopatologica, seguido de diagnostico de HCV.

Considerando que a presente revisão incluiu exclusivamente artigos de caso‑controle, optou‑se pela utilização das diretrizesda iniciativa Equator, especificamente a recomendação STROBE, para selecionar artigos que apresentaram maior transparência em sua descrição. Esta iniciativa apresenta recomendações sobre o que deve ser incluído em uma descrição mais precisa e completa de estudos observacionais, sendo utilizado 22 itens. Os autores determinaram um ponto de corte de 70% de preenchimento dos critérios para inclusão dos estudos. Foram excluídos os artigos que não possuíam o critério de confirmação sorológica do HCV com RIBA ou PCR. As duvidasem relação a inclusão e exclusão foram decididas pelos pesquisadores envolvidos. Os dados relevantes para o trabalho foram: método diagnosticoe confirmatório do HCV, diagnostico e característica do LP. Foram acedidas também as informações sobre a população de cada estudo (numero de pessoas, sexo, idade casos e dos controles). Todos os artigos triados por meio dos resumos,tiveram sua elegibilidade confirmada pela leitura detalhada do texto completo do artigo. A confirmação da elegibilidade foi realizada por dupla de revisores independentes. Utilizou‑se ficha detalhada padronizada contendo os critérios de inclusão estabelecidos. Quando houve discordância entre os revisores, as mesmas foram resolvidas por consenso. A metanalise foi realizada através do programa BioEstat5.3, utilizando a analiseestatística de Efeito Aleatório de DerSimonian‑Laird, por considerar a possibilidade de heterogeneidade dos estudos. Os dados obtidos estão descritos em tabela. O OddsRatio (OR) e o Intervalo de Confiança de 95% (IC 95%) de cada estudo foram calculados individualmente para, em seguida, realizar a combinação dos estudos selecionados.

Resultados

Foram encontrados 650 artigos na busca nas bases de dados do MEDLINE (374), LILACS (23) e Cochrane(253) e 16 resumos de conferências no ISI Web ofKnowledge. Foram excluídos 483 artigos através do tipo de estudo, 96 por estar fora do escopo do estudo, 49 por não se tratar de estudo de caso‑controle, um por não ter metodologia devidamente esclarecida, um por tratar de prevalência de LP em pacientes VHC+ e quatro devido a ausência do teste confirmatório por RIBA ou PCR. Os 16 resumos também foram excluídos por não se tratar de caso‑controle. Então, quinze estudos se enquadravam nos critérios de inclusão da pesquisa proposta (Figura 1).

 

 

Todos os artigos incluidos ^{6, 10, 15 - 27} foram organizados em uma tabela (Tabela 1), contendo a prevalência do Vírus da Hepatite C nos pacientes com Líquen Plano e nos grupos controle, sendo feito a analisedos dados contidos. De acordo com a analise, o numero total de pacientes com LiquenPlano incluídos nos 15 estudos foi de 2513, enquanto queno grupo controle o numero total de pacientes foi de 3162. Nos pacientes com Líquen Plano, a frequência geral de anticorpos anti‑HCV, que receberam confirmação por PCR foi de 16,8%, enquanto queno grupo controle foi de 6,4%.

 

 

Todos os 15 artigos incluídos estavam redigidos em inglês. Dois estudos foram conduzidos na Espanha, ^{15 , 19} dois na Franca, ^{21 , 23} e no Iran, ^{18, 27} um no Reino Unido²⁶ e um estudo em cada pais: Alemanha,²⁴ Inglaterra,²⁵ Eslovenia,¹⁰ Japao¹⁶ e India.¹⁷

Três trabalhos foram conduzidos na Italia, ^{6, 20, 22} entretanto, como Campisi et al.²⁰ analisaram duas diferentes regiões da Itália (Campaniae Sicilia), este estudo aparece dividido, de acordo com as regiões, para melhor entendimento e visualização dos resultados, recebendo as numerações 10 e 11 respetivamente.

Com a segmentação do estudo de Campisiet al.,²⁰ apesar de terem sido 15 artigos selecionados, a numeração da tabela corresponde a 16.

Todos os artigos incluídos eram de caso‑controle, onde todos os casos analisados levaram em consideração o diagnostico histopatológico do LP. Em cinco estudos foram excluídos do grupo de LP os pacientes que faziam uso de medicação cujas reacções adversas poderiam incluir reacção liquenoide. ^{10, 17, 21, 22, 25} E lançaram mão de achados histopatológicoscomo queratinizaçãosobrejacente, infiltração linfocitariano tecido e degeneração das camadas basais para auxiliar no diagnóstico. Outro estudo¹⁸ excluiu todos os pacientes com LP que tinham possibilidade de reacção liquenoide por uso de drogas ou restauração dental. A presença dos anticorpos anti‑HCV dos estudos foi confirmada, na maioria dos casos, por RIBA de segunda geração, ^{6, 19 - 22} seguido pelo RIBA de terceira geração ^{10, 23, 25} e PCR, por ultimo. ^{15 - 18, 24} O estudo realizado no Reino Unido²⁶ naonecessitou de confirmação pelos métodos por não apresentar indivíduos com o HCV positivo.

Os pacientes que formavam os grupos controle, em cinco dos estudos incluídos, eram pacientes com outras dermatoses, excetoLP, ^{10, 15, 21, 24, 25} em um estudo, pessoas da populacaogeral, saudáveis, formaram o grupo controle, ^{16, 20} um trabalho teve como grupo controle pacientes com queratose oral,²² um com pacientes submetidos a procedimento cirurgico,²³ um com pacientes com urticaria, ¹⁹ enquanto outro naoesclareceu a caracteristica do seu grupo controle. Dentre esses trabalhos, quatro fizeram escolha aleatória dos controles, ^{10, 15, 21, 25} quatros o fizeram por emparelhamento por sexo e idade, ^{17, 19, 22, 26} sendo que seis não deixaram claro o método de inclusão de pessoas no grupo controle. ^{6, 16, 18, 20, 23, 24} No estudo realizado no Irão,¹⁸ os pacientes do grupo controle foram avaliados por dois dentistas para excluir lesões de LP e foram avaliados quanto ao passado ou história de hepatite viral, risco de contaminação, cirurgia prévia, consumo de álcool, uso de drogas intravenosa, história de tatuagem, abuso de drogas entre outros.

Os pacientes com LP eram, em sua maioria, compostos por mulheres em treze dos dezasseis estudos, ^{6, 10, 15 - 20, 22, 24 - 27} enquanto queos homens foram maioria, no grupo de LP, em um deles,²¹ sendo que um estudo não quantificou a relação de homens e mulheres nesse grupo.²³ Em relação ao grupo controle, as mulheres também foram maioria em oito dos trabalhos, ^{10, 15, 16, 18, 19, 22, 24, 26} contra apenas dois com predomínio de homens. ^{21, 25} Os grupos controle de quatro estudos não tiveram essas características descritas. ^{6, 17, 20, 23} A média de idade dos pacientes com LP foi igual ou superior a 50 anos em nove dos estudos ^{6, 10, 15, 17, 18, 20, 22, 24, 25} e nos controles, em seis deles. ^{15, 17, 21, 22, 24, 25} (Tabela 2)

 

 

Para a avaliação dos estudos, optou‑se pela utilização do STROBE, para selecionarartigos que apresentaram maior transparência em sua descrição. Foram incluídos aqueles que atingiram a pontuação maior que 70% no checklistSTROBE. Na metanálise, o resultado do OddsRatio (OR) combinado dos estudos incluídos foi de 3,54, sendo o valor de p < 0,0001, dentro de um Intervalo de Confiança (IC) de 95% (2,31 a 5,44), rejeitando‑se a hipótese de nulidade. O teste da heterogeneidade foi significativo (p=0,002), justificando o teste de escolha. A estimativa de risco de pacientes com LP apresentarem HCV é de 3,54 (p < 0,0001). O OR, IC e peso de cada estudo, bem como OR e IC combinados, calculados pela análise de efeito aleatório de DerSimonian‑Laird, estão descritos. (Figura 2)

 

 

Discussão

Os resultados encontrados nessa metanálisedemonstraram que em pacientes portadores de LP, a chancede ter infeção pelo vírus da hepatite C é 3,54 vezes maior em comparação ao grupo controle (OR = 3,54), o que evidenciou a existência de associação entre o LP e a infeçãopor HCV. No entanto, dentre os quinze estudos incluídos, oito ^{10, 18, 20, 21, 23, 25, 26, 27} não encontraram associação significativa entre o LP e o HCV, o que refleteque os resultados encontrados na metanálisediferem de alguns dados da literatura, provavelmente em função do tamanho da mostra estudada.

Os diferentes critérios de seleçãodos pacientes dos estudos, o aspetodemográfico e o controle e a exclusão ou não dos pacientes em uso de medicamentos que podem causar reacções liquenóides, revelam as diferenças metodológicas de cada estudo de caso‑controle.

As diferentes características clínicas dos estudos podem ser um fator importante de heterogeneidade de acordo com Berwanger et al,²⁸ pois grande parte dos estudos incluíram pacientes de modo consecutivo, ^{10, 15 - 17, 20, 21, 23, 25, 26,} tendo sido pareados em apenas dois deles. ^{19, 22}

O uso de antivirais e inteferonscomo drogas para tratamento da hepatite C, de acordo com a literatura, podem gerar reaçõesliquenóidese até mesmo agravar a apresentação clínica do LP. ^{29, 30} Assim, é importante a exclusão de pacientes em uso de medicamentos capazes de piorar o LP ou gerar lesões semelhantes para reduzir o viés de análise. Dos estudos incluídos, apenas sete relataram a exclusão desses pacientes, ^{10, 17, 18, 21, 22, 25, 26} sete não referiram ^{6 15 16 19 20 23} e apenas um estudo incluiu pacientes sob tratamento com INF‑α devido a diagnóstico prévio de infeçãopor HCV.²⁴

Apesar dos estudos relatarem que a infeçãopelo vírus da hepatite C está mais ligada ao tipo clínico do LP, principalmente mucoso,⁹ não foi possível avaliar essa associação, pois apesar da maioria dos estudos incluírem pacientes com LP mucoso, ^{6, 16, 18, 20, 22, 23, 25, 26} existiam estudos que os pacientes apresentavam lesões associadas, ^{10, 15, 17, 19, 24} ou não relatavam o tipo clínico desta patologia.²¹ Desta forma, é importante realizar mais estudos que comprovem a relação do vírus da hepatite C ao tipo clínico da manifestação do LP.

Alguns autores relataram que o LP é mais comum em pacientes do sexo feminino.31 No presente estudo, não foi encontrada diferença quantitativa desta associação com o Líquen Plano, o que sugere que esta variável não foi relevante na metanálise. Em relação a idade, segundo Campisietal,²⁰ a prevalência de LP é maior nos pacientes com idade acima de 60 anos, em relação aos pacientes na faixa etária entre 30‑39, do mesmo modo que a infeçãopelo HCV é crescente na escala de idade. Esta relação não pode ser avaliada no presente estudo, já que os dados de idade dos indivíduos LP positivos infetadospelo HCV, em quase todos os estudos, eram ausentes.

Três metanálises acerca da associação entre o LP e o HCV foram anteriormente realizadas. ^{32 - 34} Lodi et al.³³ realizaram a análise de subgrupos dos estudos com pacientes com idade igual ou menor que 50 anos e o OR foi semelhante a análise dos estudos com pacientes com 50 anos ou mais, sugerindo que a idade pode não ser um fator importante na prevalência de pacientes com hepatite C e Líquen Plano, o mesmo foi reforçado por Liu S et al.,³² que relatou a idade como um fator de confusão.

Os fatores geográficos na associação do LP e HCV foram citados nos três ^{32 - 34} estudos anteriores, revelando que esta influência se deve a distribuição do vírus da hepatite C no mundo.

Liu S et al.³² relataram que a prevalência de HCV em pacientes com LP foi maior em áreas endêmicas para o vírus, enquanto queLodi etal.³³ sugerem que a associação entre LP e HCV não pode ser explicada pela hipótese da diferença de prevalência do vírus. No presente estudo, se observou que tanto em países de baixa prevalência¹⁹ quanto em países de elevada prevalência do HCV,²⁰ a relação estatística era significante. Além disso, em um mesmo país, dois estudos observaram a existência desta relação, ^{6, 22} e um obteve diferente resultado.²⁰

O resultado do OR combinado (3,54) do presente estudo foi menor do que o encontrado pelas metanálisesanteriores, ^{32 - 34} entretanto, os trabalhos anteriores incluíram pacientes sem testes confirmatórios para a infeçãodo HCV, o que provavelmente contribuiu para o aumento da amostra e heterogeneidade dos mesmos.

Atualmente sabe‑se que o vírus da hepatite C possui 6 genótipos diferentes, e que seu tratamento variade acordo com o tipo genetico.⁷ Adicionalmente, estudos mostraram que o genótipo do HCV relacionado ao LP varia de acordo com a distribuição no mundo¹⁵ e não parece ter relação com a apresentação clinica do LP. No atual estudo não foi possível determinar a relação de causa‑efeito entre as patologias por falta de dados a respeito do genótipo e devido ao desenho dos estudos incluídos.

Este estudo apresenta algumas limitações, dentre as quais a inclusão de estudos com heterogeneidade clinica. Nesse sentido, os autores utilizaram um método de calculopara amostras heterogéneas. Se por um lado, os estudos diferem por apresentarem diferentes amostras, com diferenças demográfica e regionais, por outro lado, essa diferença permite uma validação da inferência dos resultados, desde que as limitações do estudo e o método empregado estejam claros. O presente estudo procurou incluir de forma abrangente estudos que evidenciassem ou não a associação de LP com VHC. No intuito de diminuir o viesde resultados, houve a inclusão de estudos que tivessem comprovação diagnostica das duas patologias em questão, o que torna este estudo relevante e atual.

Conclusões

A presente revisão com metanálisedemonstrou associação entre VHC e LP. Não foi possível determinar uma relação de causa‑efeito entre as duas patologias, devido a metodologia do mesmo.

São necessários estudos que investiguem a fisiopatologiada relação entre o LP e o VHC.

Os resultados desse estudo podem ajudar no manejo da terapêutica do VHC, alertando sobre possíveis reacções adversar já que, como e sugerido na literatura, o tratamento do vírus da hepatite C pode gerar e/ou piorar as lesões de LP.

 

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^*Corresponding author:

Liliane Lins

Correio eletronico: liliane.lins@ufba.br.

 

Responsabilidades éticas

Protecção de pessoas e animais. Os autores declaram que para esta investigação não se realizaram experiencias em seres humanos e/ou animais.

Confidencialidade dos dados. Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.

Direito à privacidade e consentimento escrito. Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.

 

Conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

 

Historial do artigo:

Recebido a 15 de Octoberde 2017

Aceite a 8 de Junede 2018

On-line a 22 de Junede 2018